1992 m. išvyko į Los Andželą pradėti savo aktorystės karjerą. Po dvejų metų gavo vaidmenį seriale „My So-Called Life“. Vėliau gavo daugiau vaidmenų filmuose „How to Make an American Quilt“, „Urban Legend“, „The Thin Red Line“, „Fight Club“. Tačiau savo pripažinimo kaip aktorius gavo tik po filmo „Requiem for a Dream“ pasirodymo: šiame filme Leto vaidino heroiną vartojantį narkomaną Harry Goldfarb. Vėliau kartu su David Fincher vaidino filme „Panic Room“, kartu su Colin Farrell filme „Alexander“, bei filme „Lord of War“ kartu su Nicolas Cage.

Leto yra veganas ir tai jis ypač pažymėjo interviu, kuriuose kalbėjo apie savo svorio priaugimą filmui „Chapter 27“, kuriame jis vaidino Džono Lenono žudiką, Marką Čapmaną. Šiam vaidmeniui jis priaugo apie 28 kg.