Depp`o debiutas buvo 1984 metų filme „Košmaras Guobų gatvėje“. 1987 metais pakeitė aktorių Jeff Yagher`į populiariame televizijos seriale „21 Jump Street“. 1990 metais po daugybės filmų paaugliams, Johnny gavo pagrindinį vaidmenį režisieriaus Tim Burton`o filme „Edvardas Žirkliarankis“. Dėl filmo populiarumo Depp`as vaidina personažus, kurie yra tamsūs, rimti, keistai mąstantys ir stebinantys žiūrovus bei kritikus. Vėl sutikęs dirbti su rež. Tim Burton`u filme „Edas Vūdas“ jis vis labiau vertinamas kritikų ir tampa vis populiaresnis. 1997 metais suvaidina slaptą FTB agentą tikrais įvykiais paremtame filme „Donis Brasko“ su Al Pacino; 1998 metais pasirodė „Baimė ir neapykanta Las Vegase“; 1999 metais suvaidino siaubo filme „Astronauto žmona“. „Iš pragaro“(2001) suvaidino inspektorių Fred Abberline, persekiojantį įžymujį Džeką Skerdiką. 2003-iaisiais net keletas filmų: „Kartą Meksike“, kuriame Depp`as vaidino su Antonio Banderas`u ir Selma Hayek; „Karibų Piratai“ su Orlando Bloom`u ir Keira Knightley.

Johnny susitikinėjo su keletu įžymybių, įskaitant ir nutrauktas sužieduotuves su Jennifer Gray, Winona Ryder ir Kate Moss! Buvo vedęs Lori Anderson 1983 metais, tačiau po 2 metų išsiskyrė. Šiuo metu gyvena su prancūzų dainininke/aktore Vanessa Paradis. Turi du vaikus: Lily-Rose Melody (1999) ir Jack (2002).

Johhny Deppas taip pat žinomas Oprah Noodlemantra vardu.